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4.第三代试管婴儿技术可以诊断哪些遗传疾病?——Addison病概述
原发性肾上腺皮质功能减退症 (又称 Addison 病) 是一种因肾上腺原发病变引起肾上腺皮质功能障碍,使皮质激素(糖皮质激素、盐皮质激素)水平降低所致的全身性内分泌疾病。
一、疾病类型
1. 单独发病,没有合并其他自身免疫性疾病:
- 孤立型 Addison 病
2. 作为自身免疫性多内分泌腺综合征(APS)的主要组成部分之一:
-APS 1 型:一种常染色体单基因遗传疾病,特征为 Addison 病,甲状旁腺功能减退症,慢性皮肤粘膜念珠菌病,三者中至少存在两个,还可伴有其他相关的免疫疾病。
-APS 2 型:增生性综合征,又称 Schmidt 综合征,特征为 Addison 病伴有自身免疫性甲状腺病和 / 或 1 型糖尿病,但不伴有甲旁减或念珠菌病。
二、流行病学
患病率 (国外数据):1/5000-1/7000 [1]。
国内尚没有关于此病的大数据分析。
三、生理表现
由于肾上腺皮质遭到破坏,皮质激素水平大幅降低。皮质激素主要依据肾上腺皮质结构分为三类,如图所示:
1. 醛固酮(盐皮质激素,球状带主要产物)
主要是起排钾保钠的作用,当其水平降低时,可能出现低钠高钾症、继发代谢性酸中毒等。
2. 皮质醇(糖皮质激素,束状带主要产物)
主要是通过糖异生的方式辅助能量物质代谢,升血糖。当皮质醇积累不足时,患者可能会出现全身乏力,虚弱消瘦等体征。
同时由于皮质醇合成障碍,腺垂体失去糖皮质激素的反馈抑制作用,导致促肾上腺皮质激素(ACTH)和促黑色素细胞刺激素(MSH)的释放增加。MSH 的生理作用之一是促进黑色素的形成,而 ACTH 的肽链结构与 MSH 相似,也可起到促进黑色素形成的作用,二者的过度表达共同促进黑色素的形成,最终导致色素沉着。因此色素沉着往往是原发性皮质功能减退症的典型阳性特征(可用于与继发性皮质功能减退症的鉴别诊断)。
下附一些较为经典的色素沉着表现:
3. 去氢异雄酮 (睾酮前体)、雌二醇 (性激素,网状带主要产物)
主要生理作用是辅助维持第二性征,因此当网状带受损时,患者可能出现毛发脱落、月经失调等症状。
四、病因
Addison 病主要有四大病因(由多到少):
a. 自身免疫紊乱(酶缺乏或组织破坏)
b. 结核感染(感染性病变)
c. 原发肿瘤或肿瘤转移(占位性病变)
d. 基因异常(酶缺乏症)
波兰 Bielanski 医院对 318 例 Addison 病患者展开调查,发现自身免疫病因占比第一位 [2],符合其他文献所报道的 75~96%[3] 的概率。
表型 | 女性人数 | 男性人数 | 约占比 |
自身免疫性 Addison 病 | 180 | 61 | 75.8% |
结核 | 26 | 28 | 17% |
肿瘤 | 5 | 18 | 7.2% |
肾上腺淀粉样变 | - | 17 | 5.3% |
五、临床表现
Addison 病的临床表现是一种多系统的表现。
其中较为常见的临床症状为:疲劳、体重减轻、恶心、呕吐、嗜盐、色素沉着等。
Addison 病同时还会使患者精神症状改变:包括表情淡漠、记忆力减退、头昏、嗜睡,部分病人有失眠、烦躁、甚至谵妄和精神失常。
肾上腺危象是本病急剧加重的表现。表现为恶心、呕吐、腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心率快、脉细弱、精神失常、谵妄惊厥,常有高热、低血糖症、低钠血症、血钾可高可低。如不及时确诊并对症治疗抢救,可发展至休克、昏迷甚至死亡。
六、自身免疫性 Addison 病(AAD)的诊断
1. 典型症状
2. 体征
3. 实验室检查
包括电解质、醛固酮水平、血清皮质醇水平、促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验(人工输注 ACTH,观察给药后皮质醇的变化,若升高不明显,提示存在皮质功能储备不足,存在腺体破坏)、血清和 21 - 羟化酶检测
对本病的早期认识中,肾上腺皮质自身(21-OH Ab)现已作为主要检测对象。
21-OH Ab 用于 AAD 检测的优势:[3]
- 检出率高:85%~94%
- 为阳性;APS-4,指 Addison 病合并其他病症但不包含 APS 1 型和 2 型内的患者。
从图表中看出,21-OH Ab 与 ACA 联合检测可以提高 AAD 的检出率。
八、21-OH 滴度越高,提示肾上腺损伤越严重 [5]。
21-OH 检测结果呈阴性时,需考虑自身的检测较多采用放射免疫法,随着检测方法的进化,更便捷,泛用性更强的酶联免疫法逐步替代放免法成为主流方法。
受限于过去没有适合的检测产品,国内对 Addison 病自身免疫的认知几近空白,罕有文献对此因素进行报道;而国外对此病的研究较为成熟,目前国外文献普遍认为 21-OH Ab 检测的金标准是酶联免疫法。以梅奥临床实验室为代表的第三方实验室和多家医疗机构均开展了 21-OH Ab 抗体检测项目,且均采用了 ELISA 作为检测方法。
参考文献:
1.Saverino S , Falorni A . Autoimmune Addison's Disease[J]. Best Practice Research: Clinical Endocrinology Metabolism, 2020, 34(1):101379.
2.Kasperlik-Zaluska AA, Czarnocka B, Jeske W, Papierska L. Addison's Disease Revisited in Poland: Year 2008 versus Year 1990. Autoimmune Dis. 2010 Jun 6;2010:731834. doi: 10.4061/2010/731834.
3.Wolff A B , Breivik L , Hufthammer K O , et al. The natural history of 21-hydroxylase autoantibodies in autoimmune Addison's disease[J]. European journal of endocrinology, 184(4):607-615.
4.Betterle, C., F. Presotto, and J. Furmaniak, Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. J Endocrinol Invest, 2019. 42(12): p. 1407-1433.
5.Coco, G., et al., Estimated risk for developing autoimmune Addison's disease in patients with adrenal cortex autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(5): p. 1637-45.
6.Falorni, A., et al., Measuring adrenal autoantibody response: interlaboratory concordance in the first international serum exchange for the determination of 21-hydroxylase autoantibodies. Clin Immunol, 2011. 140(3): p. 291-9.
7.Falorni, A., et al., Determination of 21-hydroxylase autoantibodies: inter-laboratory concordance in the Euradrenal International Serum Exchange Program. Clin Chem Lab Med, 2015. 53(11): p. 1761-70.
温馨提示:平时应采取少油少盐少糖的饮食原则,多吃新鲜蔬菜和水果,少吃红肉和加工肉类以及动物内脏,地中海饮食模式是最好的选择。同时应保持适度运动,积极控制体重和腰围。最为关键的是维持情绪稳定,情绪波动过大可使得交感神经异常兴奋,刺激肾上腺素分泌,使得血压和血糖急剧升高,严重时可让脆弱的血管破裂,因此应及时消除不良情绪。